|
Melatonin v perioperační a
v intenzivní medicíně |
Melatoninu se věnuje narůstající pozornost – jeho funkci v cyklu bdělost-spánek, jeho antioxidativním schopnostem na snížení ischemicko-reperfuzního traumatu, v prevenci multiorgánového selhání a léčby sepse. Výzkum se věnuje především endogennímu melatoninu v těchto krizových obdobích, protože zatím není dostatek údajů o jeho patofyziologii a patoviochemii. Není dostatek důkazů, že by podávaný exogenní melatonin měl průkazný vliv u naprosté většiny pacientů na jejich spánkovou deprivaci či na delirium v časném poooperačním období.
Podpora endogenní rytmicity melatoninu nefarmakologickými způsoby má příznivé výsledky pooperačně i u kritických pacientů.
Melatonin jako farmakologický přípravek se dosud osvědčil mimo oboru anestezie, intenzivní a urgentní medicíny zejména při ultrarychlém (jet) překonávání časových pásem více poledníků a k reintegraci cyklů spánek/bdělost, při léčbě chronické nespavosti, ke snížení toxicity některých léků, při poruchách spánku, rezistentních na tradiční skupiny přípravků.
Melatonin byl v poslední době užit i v anestezii k premedikaci před chirurgickými výkony. U pokusných zvířat byla testována poměrně úspěšně jeho anestetická schopnost. V intenzivní medicíně je klinicky zkoušen při pooperačním deliriu a při poruchách spánku zejména u starších osob. Antioxidativní schopnosti jsou prokázány zatím u pokusných zvířat, zejména u krys při těžké sepsi při difuzní peritonitidě. Nicméně velké studie s možností jeho zhodnocení pro rutinní klinické používání nejsou dosud k dispozici.
N. suprachiasmaticus v mozku má za úkol cirkadianní harmonogram a stimuluje tvorbu endogenního melatoninu v epifýze v průběhu noci a tmy, je nazýván „hormonem tmy“. Jeho hladina v plasmě je během dne velmi nízká a zvyšuje se od 22. hodiny večer, kulminuje asi ve 3 hodiny nad ránem a k 9. hodině dopoledne klesá na denní hodnoty. Nejvyšší plasmatické hladiny jsou asi 100 pg/ml a jsou značně variabilní, věkem klesají. Denní tvorba je přibližně 30 μg / 24 hodin.
Melatonin syntetizují i chromafinní buňky ve stěně gastropintestinálního traktu ( GIT); ty se pravděpodobně neřídí cirkadianní rytmicitou z úrovně CNS.
Melatonin je začleněn do komplexní sítě vztahů. Tma stimuluje fotoreceptory v sítnici k uvolnění noradrenalinu. I při zavřených očích proniká na sítnici 5 – 10 % světla. Noradrenalin aktivuje α1 a β1 adrenergní receptory v epifýze a zvyšuje hladinu AMP – cyklický adenozinmonofosfát; ten podnítí konverzi tryptofanu v epifýze postupně na serotonin a v dalších stupních posléze na melatonin.
Mechanismus, jakým melatonin navozuje spánek, je zatím neznámý. Zvažuje se navození hypotermie, stimulace GABA receptorů a přímý vliv na CNS, popř. i na periferní tkáně – např. plíce.
Exogenní melatonin, podaný per os má velmi variabilní biodostupnost z GIT, průměrně asi 15 %. U experimentálních zvířat byl užit i v účinné nosní spreji. Melatonin a jeho hladiny závisejí na interindividuální variabilitě jaterního cytochromu P450 1A2 (CYP 1A2). Je rychle degradován při prvním průchodu játry účinným „first pass efect“. Významným krokem je jeho glukuronidace a/nebo sulfurace. Konjugované metabolity se vylučují ledvinami a množství vyloučeného 6-SMT vmoči je úměrné kvantitě jeho sekrece a užívá se jako biomarker pro klinické sledování.
Melatonin má eliminační poločas (t ½) 30 – 45 minut a ten je prodloužen u pacientů s jaterní cirhózou na +-100 minut.
Výkyvy plasmatických hladin melatoninu jsou velmi rychlé. Jeho syntéza v CNS se abruptně přeruší světlem. Nejdůležitější enzym jeho tvorby N-acetyltransferáza má velmi krátký poločas - t½ asi 3 minuty a aktuální melatonin v organismu je rychle odbourán v játrech.
Sekrece melatoninu je průkazným markerem cirkadianní rytmicity. Porušení timingu biologických hodin organismu vyvolá obtíže a příznaky, obdobné ultrarychlému posunu přes časová pásma (jet lag) a u pracovníků v nepřetržitém směnném provozu.
Plasmatické hladiny byly studovány perioperačně v gynekologii, v kardiochirurgii, v chirurgii jícnu. Dvě studie prokázakly vzestup hladin, jedna svědčila o poklesu. Nebyly zjištěny rozdíly mezi celkovou anestezií se zavřenýma a zakrytýma očima a neuroaxiálními blokádami při vědomí a s otevřenýma očima.
Pokročilý věk byl hlavním faktorem, spojeným s nízkými hladinami. Anestezie spojená s podáním opioidů prokázala zvýšené hladiny melatoninu – pravděpodobně vlivem stimulace N-acetyltransferázy.
Vliv gastroenterochirurgie na tvorbu endogenního melatoninu ve stěně GIT zatím nebyl přesně vymezen.
V perioperačním období měli pacienti první pooperační noc nízké hladiny melatoninu. Druhý pooperační den se cirkadianní rytmicita melatoninu obnovila u většiny pacientů.
Důvod bezprostředního poioperačního snížení není přesně znám a může být komplexní. Kortikosteroidy snižují aktivitu N-acetyltransferázy v epifýze a mohou rovněž ke snížení syntézy melatoninu přispět. Za fyziologického stavu jsou plasmatické hladiny kortizolu a melatoninu v obráceném poměru a v nepřímém poměru se v plasmě i mění. Hladiny sekrece ledvinami tomu však neodpovídají.
Vliv anestetik se prokázal v gynekologické laparoskopické operativě; po izofluranu byly hladiny melatoninu signifikantně vyšší v porovnání s anestezií propofolem, ale přesné vysvětlení pro tento rozdíl prozatím schází.
Delší ztráta cirkadianní rytmicity melatoninu v průběhu komplikovaného pooperačního období vede ke změnám nálady, k patologickým projevům osobnosti, ke změně cyklu aktivita-odpočinek a bdělost-spánek a ke zvýšení a prodloužení morbidity, ke snížení subjektivně vnímané a hodnocené kvality života.
K posuzování melatoninu se jako nejčastější laboratorní biomarker volí hladiny a hodnoty metabolitu 6-SMT v moči. Mají časový skluz oproti změnám a hodnotám plasmatických hladin asi o 1 hodinu.
Multiorgánové selhání: U pacientů s multiorgánovým selháním (MOF) nebylo možno tuto závislost prokázat.
Sepse: Studie u septických pacientů shodně vykázaly vysoké vylučování melatoninu / 6-SMT, přičemž vymizela cirkadianní aktivita. Zvýšené hladiny při těžké sepsi mohou však reflektovat celý komplex působících podnětů: analgosedaci, užití vazopresorů a inotropik, změnu aktivity jaterních enzymů, posun pH, forsáž diurézy, mimotelní eliminační postupy atd. Cirkadianní aktivita včetně vylučování endogenního melatoninu se obnovila až s ústupem sepse.
SIRS: U neseptickým pacientů se SIRS byla rytmicita 6-SMT zachována.
Noradrenalin: Infuze noradrenalinu může mít velmi důležitý význam na epifýzu i na stěnu GIT. U zdravých dobrovolníků nízce dávkovaný kontinuáklní přívod noradrenalinu změny melatoninu nevyvolal. U septických pacientů vedla naopak infuze s noradrenalinem k signifikantnímu zvýšení 6-SMT. Vztahy melatoniu, kortikotropinu, kortizolu a aldosteronu nebyly dosud studovány.
Enterální výživa nebo naopak její absence stimuluje nebo naopak nestimuluje chromafinní buňky stěny GIT k produkci melatoninu.
Umělá ventilace: Během umělé ventilace byly výsledky více studií rozporné. Hodnota 6-SMT byla ve většině případů snížena. Stejné výsledky byly i ve studiích s podáváním benzodiazepinů a selektivně i opioidů k sedaci ventilovaných i spontánně dýchajících pacientů.
V průběhu kritického stavu je cirkadianní rytmicita desintegrována. Desintegrace cirkadianních rytmů a rytmických procesů, jejich střídání atd. postihuje i spánek. Poruchy spánku zmenají jeho fragmentaci do krátkých epizod v průběhu celých 24 hodin a změlčení hloubky spánku.
Shilo a spol. ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii podal pacientům s nechirurgickou a netraumatologickou diagnózou kritického stavu 3 mg melatoninu ve 21 hodin po dobu dvou nocí. Navodil spánek na dobu 6,3 +- 1 hodina (SD) s omezením jeho fragmentace. Výsledky dosud ojedinělých klinických studií vykazují polysomnograficky nejen kontinuální, ale i hlubší spánek.
Po probuzení nenásleduje fáze dospávání a psychomotorického zpomalení, které by interferovaly s toaletou, fyzioterapií a komunikací.
Doporučení: Téma má množství ovlivňujících a dosud nestudovaných a tudíž neznámých faktorů, že nelze doporučit rutinní a hlavně delší podávání.
Delirium u pooperačních a kritických pacientů může mít hyperaktivní, hypoaktivní a kombinovaný ráz. Hypoaktivní delirium se obtížně diagnostikuje, zejména u seniorů. Pooperační projevy bez přidruženýcz somatických infekčních komplikací, zejména pneumonie, byly spojeny ve většině studií s nízkými hladinami melatoninu.
Senioři s hyperaktivním deliriem vylučovali méně 6-SMT a hladiny melatoninu neměly cirkadianní rytmicitu.
Patofyziologická podstata není objasněna – může být dána i deficitem tryptofanu v CNS.
Doporučení: Farmakoterapie melatoninem není jednotná a spolehlivá v daných oblastech medicíny. Doporučuje se prioritně nefarmakologicky udržovat stereotypní cirkadianní rytmicitu včetně ztlumení osvětlení prostředí a jeho ztišení na noc od 21.- 22. hodiny a zajištění dostatečného neoslňujícího osvětlení za dne.
Hypotéza, že distribuce antioxidantů v organismu je podstatně významnější než jejich plasmattická hladina, je obecně přijata.
Melatonin ve farmakologické, tj. v supranormální dávce má přímou antioxidantivní aktivitu vůči volných kyslíkovým, hydroxylovým radikálům a peroxidu vodíku. Je amfifilní – proniká do lipofilních i hydrofilních buněčných kompartmentů. Má i nepřímou antioxidativní aktivitu prostřednictvím dalších antioxidantů, inhibuje např. syntázu oxidu dusnatého a tím i tvorbu NO. Část výsledků svědčí o příznivém účinku při sepsi.
Výsledky studií v pokusech na zvířatech: U krys snížil melatonin peroxidaci lipidů a vykázal i další příznivé účinky při sepsi. Příznivý účinek byl popsán i při experimentální ischemii/reperfuzi myokardu na zvířatech. Působil při podání před i po inzultu v přijatelném terapeutickém oknu, rychlý nástup bylo možno zajistit i nosní sprejí.
Předpokládá se, že by mohl působit preemptivně- protektivně před očekávaným ischemicko-reperfuzním traumatem, např. při sepsi, při resekci jater, v medicíně katastrof při vyprošťování atd.
Provedené studie mají dosud málo početné soubory, aby bylo zhodnocení možné a zodpovědné. Je třeba zhodnotit i imunostimulační a naopak imunosupresivní účinky.
Při pokusech byly podávány vysoce – až 1 000 x vyšší – supranormální, tj. farmakologické dávky. Vliv exogenního melatoninu na endogenní cirkadianní rytmicitu rovněž není ještě znám.
Doporučení: Melatonin skýtá slibné výzkumné pole a současně klinické možnosti selektivního užití exogenního melatoninu za zodpovědného sledování jeho hladin, hodnot 6-SMT a klinických projevů.
Výzkumu melatoninu je věnována pozornost nejen v medicíně. Hodnotí se jeho účinek pro armádní účely, pro kosmickou přípravu a medicínu, pro leteckou dopravu. Hodnotí se i jeho střídavá kombinace s modafilinem a možnost managementu bdělosti a spánku pro speciální účely u zdravých jedinců atd. Výsledky těchto výzkumů bude možno do určité míry využít i v anesteziologi, v intenzivní a v urgentní medicíně.
Bourne RS, Mills GH: Melatonin: possible implications for the postoperative and critically ill patient.
Intensive Care Med 32, 2006; 3: 371 – 379.
Klíčová slova: Melatonin; Cirkadianní rytmicita; Perioperační období; Senioři; Sepse; Delirium; Antioxidanty
Key words: Melatonin; Circadian rhythmicity; Perioperative period; Elderly patients; Sepsis; Delirium; Antioxidants